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La maladie de PARKINSON

Introduction

Touchant plus de six millions personnes dans le monde, la maladie de Parkinson a atteint le second rang des maladies dégénératives. Atteignant le plus souvent les individus âgés, elle peut dans certains cas survenir très précocement, parfois dès 25 ou 30 ans. Les symptômes de la maladie, s’échelonnant entre des formes légères, parfois plus au moins sévères, qui peuvent devenir extrêmement handicapants pour certains patients.

En préambule, la présentation de la maladie de PARKINSON était nécessaire, pour cela nous avons donné un aperçu historique de cette maladie, avec une description épidémiologique pour connaitre l’ampleur et l’importance de cette maladie a l’échelle mondiale.

A travers notre recherche bibliographique, nous avons essayé   de comprendre les mécanismes à l’origine de la maladie de Parkinson. Quels sont les voies et les systèmes neurochimiques atteints ? Quels sont les mécanismes moléculaires impliqués dans la neuro-dégénérescence ? Ainsi, nous avons soulevé  l’importance grandissante des facteurs génétiques étroitement liés aux mécanismes toxiques à l’origine de la mort cellulaire.

Dans la deuxième partie de cette étude, nous avons décrit les étapes d’évolution de cette maladie, en évoquant les signes cliniques qui la caractérise, et qui  progresse avec le temps. Par la suite nous avons décrit quelques procédés thérapeutiques mises en œuvre pour le traitement de cette maladie neurodégénérative.

Histoire de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson et ses manifestations sont répandues depuis longtemps. La maladie était déjà connue depuis l’antiquité chez les indiens sous le nom de Kampavata, et traitée par la plante pois mascate (la mucuna pruriens), aujourd’hui utilisée comme source de la L-Dopa (Katzenschlager R et al. ; 2004).

Figure.1: La mucuna pruriens

Dans le monde occidental, la maladie de Parkinson fût pour la première fois décrite par le physicien Galien (129-199), dans des écrits sur ce qu’il appela la « paralysie agitante » (shaking palsy).

 Figure.2: Galien (129-199)

Ce n'est qu'en 1817 que le médecin londonien  James Parkinson (1755–1824) «Membre du Collège Royal des Chirurgiens»  publia un ouvrage médical sur la paralysie agitante : "An Essay on the Shaking Palsy" (Morris A.D ; 1989), où il décrit d'une manière magistrale le début insidieux de la maladie, la difficulté des mouvements et de la marche, l'attitude de plus en plus courbée et le tremblement de plus en plus intense au fur et à mesure de l'évolution de la maladie. Parkinson note les difficultés d'écriture, d'alimentation, et de la parole chez les patients qui finissentt par devenir incompréhensibles, l'hyper-sialorrhée avec le ruissellement permanent de la salive hors de la cavité buccale, les troubles sphinctériens terminaux, et la somnolence annonciatrice d'une fin prochaine libératrice  (Parkinson J;1817)

 

Figure.3: James Parkinson (1755–1824)

L'ouvrage de la Paralysie Agitante est resté méconnu pendant près de 50 ans jusqu’en1880, où on proposa l'éponyme de "maladie de Parkinson’.

Épidémiologie 

La maladie de Parkinson représente deux tiers à trois quarts des syndromes parkinsoniens, affectant environ 1% des sujets de plus de 60 ans à travers le monde. Elle a été très largement étudiée au plan épidémiologique, et les publications dans le domaine sont nombreuses (Gibb WRG, Lees AJ; 1988).

 

La maladie de Parkinson existe dans tous les pays et toutes les ethnies, mais avec une prévalence très variable. Celle-ci va en effet de 18 à 234 cas/100 000 habitants dans la  population générale (Tanner CM;1992). L’écart noté dans ces statistiques est expliquée par les particularités méthodologiques de chaque étude, les modalités d’examen et examinateurs d’expériences variables, ethnies différentes concernées par ces études (Chen CC et al ; 2009).

Les plus basses valeurs de prévalence sont observées dans les pays africains, au Maroc la maladie de Parkinson est peu connue. Une étude réalisée en 2011 estime qu’il y’a 30.000 personnes atteintes de la maladie de Parkinson, avec environ 4.000 nouveaux cas déclarés chaque année (Mostafa El Alaoui Faris ; 2011).

Les plus hautes valeurs sont observées dans les pays occidentaux, (Tanner CM;1992). Les choses semblent plus difficiles à établir dans les pays émergents tels que la Chine. Si les plus anciennes publications rapportaient une prévalence plutôt basse (moins de 20/100 000), les plus récentes sont en faveur d’une prévalence proche de ce qui est observé dans les pays occidentaux : 230/100 000 en population générale, passant à 633/100 000 au-dessus de 40 ans et 1070/100 000 au-dessus de 55 ans à Pékin (Chen CC et al ; 2009). Une récente revue établit une prévalence de la maladie de Parkinson en Asie entre 36 et 177/100 000 habitants (Muangpaisan W et al ; 2009).

Schématiquement, on peut retenir que la maladie de Parkinson est  2 à 5 fois plus fréquente dans les pays industrialisés que dans les pays en voie de développement (Zhang ZX, Roman GC; 1993).

Malheureusement, les pays en voie de développement n’ont pas encor d’études statistiques précises concernant la maladie de Parkinson.

Étude	Période	Population étudiée	Incidence (cas/100 000 personnes par an)
Ferrara, Italie (Granieri E et al ; 1991)	1967–1987	Pop. générale (n = 187 381)	8.6
Suède (Fall PA et al ; 1996)	1986–1988	Pop. générale (n = 147 777)	7,9
France (Perez F et al ; 2010)	1988–2004	≥ 65 ans (n = 3813)	263,4
Italie (Rocca WA et al ; 2000)	1992–1996	65–84 ans (n = 3084)	326,3
Etats-Unis, Californie (Tanner CM et al; 2003)	1994–1995	Pop. générale (n = 600–720 000)	13,4 > 50 ans : 44,0
Espagne (Benito-Leon et al ;  2004)	1994–1998	≥ 65 ans (n = 3813)	235,9

Figure.1: résumé des données d’incidence issues des grandes études menées en Europe et en Amérique du Nord au cours des 30 dernières années (modifié).

Le risque de développer une maladie de Parkinson à partir de la naissance a été estimé à 2,0 % pour les hommes et à 1,3 % pour les femmes, diminuant dans les deux sexes après 70 ans (Elbaz A et al. ; 2002). Cependant, la prévalence de la maladie de Parkinson est similaire pour les hommes et les femmes dans la majorité des études publiées ou montre une légère prédominance masculine (De Rijk MC et al ; 2000). 

Les voies dopaminergiques

La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative chronique et progressive du SNC, elle se traduit par une perte progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire, qui synthétise et libère la dopamine. La dopamine est un neurotransmetteur de la famille des catécholamines, il joue un rôle très important dans le système nerveux central, en intervenant dans plusieurs voies qu’on appelle : les voies dopaminergiques.

 

La voie nigro-striatale ou nigrostriée 

Les neurones dopaminergiques de la pars compacta de la substance noire projettent majoritairement dans la partie supérieure du striatum, constituée du noyau caudé et du putamen. La voie nigrostriée représente 80 % des neurones dopaminergiques centraux (Jean-Pierre Gies ; 2009). Ce réseau constitue un système modulateur des aires corticales motrices et intervient dans le phénomène de contrôle des fonctions motrices ( Houk J.C ; 2003 ).

La voie méso-limbique  

Les projections dopaminergiques qui trouvent leur origine dans l'aire tegmentale ventrale (ATV) du mésencéphale ont pour cible la région ventrale du striatum, appelée également noyau accumbens ou nucleus accumbens, la stria terminalis, les tubercules olfactifs, le septum, l'amygdale, l'hippocampe.

                      

Figure.2 : les voies dopaminergiques

La voie mésocorticale

Cette voie est formée de neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (ATV) dont les axones projettent sur le cortex frontal et ventral, en particulier sur le gyrus cingulaire antérieur, l'aire entorhinale et le cortex préfrontal. Elle joue un rôle dans la concentration et des fonctions exécutives comme la mémoire de travail (Charles B. Nemeroff ; 2007). 

La voie tubéro-infundibulair

La dopamine joue aussi un rôle de neuro-hormone au niveau de l'axe hypothalamo-hypophysaire. Cette voie a son origine dans l'hypothalamus et projette sur l'éminence médiane où la dopamine est relâchée dans la veine porte antéhypophysaire. ( Bellomo R ; 2000).

Systèmes neurochimiques atteints au cours de la maladie de Parkinson

Le cœur lésionnel de la maladie de Parkinson est l’atteinte du système dopaminergique nigrostriatale. Pour autant, cette maladie ne se résume pas à la destruction de ce seul système dopaminergique. D’autres systèmes dopaminergiques peuvent être lésés, mais avec une sévérité généralement moindre, ainsi que des systèmes non dopaminergiques.

Lésions dopaminergiques

Les études neuropathologiques ont permis de montrer que la plupart des systèmes dopaminergiques cérébraux et extracérébraux sont touchés dans la MP. Ils le sont cependant avec un degré de sévérité variable d’un groupe de neurones à l’autre.

Lésions mésencéphaliques

Dans le système nerveux central, le plus grand nombre de neurones dopaminergiques est localisé dans le mésencéphale. À ce niveau, cinq groupes de neurones dopaminergiques sont classiquement identifies chez l’homme :

• 1. la substantia nigra pars compacta, dans la partie ventrale du mésencéphale juste en arrière du pédoncule cérébral. Les neurones de ce groupe participent a la majeure partie de l’innervation dopaminergique du striatum (Lynd-Balta et al. ; 1994).
• 2. la région médiale et médioventrale, équivalent de l’aire tegmentoventrale chez le rat, dont les efférences se dirigent préférentiellement vers le cortex frontal et le système limbique (Lynd-Balta et al. ; 1994).
• 3. le groupe dopaminergique A8.
• 4. la partie latérale de la substance noire.
• 5. la région périaqueducale.

Les efférences des neurones de ces trois dernières régions ne sont pas connues chez le primate. La perte neuronale est hétérogène au sein du mésencéphale. Les lésions sont en effet massives au niveau de la substantia nigra pars compacta (plus de 75 % de perte neuronale), mais absentes au niveau de la région périaqueducale. La situation est variable dans les trois autres régions (Hirsch et al ; 1988). en fait, même au sein de la substantia nigra pars compacta, la perte neuronale apparait hétérogène.

Des études postmortem et en tomographie par émission de positons (TEPscan) à la fluorodopa ont montré que les lésions des terminaisons dopaminergiques sont en effet plus marquées dans la partie dorsolatérale du putamen que dans le noyau caudé et le striatum ventral (Kish SJ et al ; 1990). La symptomatologie clinique caractéristique du syndrome parkinsonien est la conséquence directe de cette dénervation dopaminergique.

L’hétérogénéité de la dénervation striatale, reflet de l’hétérogénéité lésionnelle nigrale en début de maladie, explique vraisemblablement le caractère souvent focal des symptômes initiaux : fréquence d’un syndrome akinétorigide localisé à un membre inferieur (Vidailhet M et al ; 1994). Il existe une organisation somatotopique au niveau striatale, le contrôle de la motricité du membre inferieur étant situe dans le striatum dorsolatéral, et celui du membre supérieur et de la face dans le striatum ventral (Crutcher MD et al; 1989).

Contrairement à ce qui se passe dans la substantia  nigra pars compacta, la sévérité des lésions ne semble pas liée à la durée d’évolution de la maladie dans les autres régions dopaminergiques mésencéphaliques (Damier P et al; 1999). Cela pourrait expliquer certaines des variantes cliniques de la maladie. Ainsi, des lésions sévères dans l’aire dopaminergique A8 ont été retrouvées chez des patients chez lesquels le tremblement était particulièrement sévère (Hirsch EC et al; 1992). De même, des lésions importantes dans les régions médiale et médioventrale seraient associées à la présence d’une détérioration cognitive (Rinne JO et al; 1989) . Ces relations anatomocliniques restent relativement préliminaires et sont à considérer avec prudence. 

Lésions extramésencéphaliques

Des neurones dopaminergiques en nombre nettement plus restreint que dans le mésencéphale existent au niveau de l’hypothalamus et de la moelle. Leur fonction n’est pas connue. Comme dans la substance grise périaqueducale, ces neurones ne semblent pas être affectes par le processus dégénératif (Scatton B et al; 1986).

Des neurones dopaminergiques sont présents au niveau de la rétine, ils joueraient un rôle dans le contraste visuel. Une partie de ces neurones, en particulier ceux de la région fovéale, sont détruits dans la maladie de Parkinson (Harnois C, Di Paolo T; 1990). Ces lésions pourraient être à l’origine de certaines difficultés de discrimination visuelle dont se plaignent certains patients, en particulier en conditions de faible luminosité. Enfin, des neurones dopaminergiques sont présents dans la paroi du tube digestif. Ils semblent eux aussi affectes dans cette affection, ce qui pourrait participer aux troubles digestifs fréquemment observés (Singaram C et al.; 1995). 

Lésions extramésencéphaliques

Des neurones dopaminergiques en nombre nettement plus restreint que dans le mésencéphale existent au niveau de l’hypothalamus et de la moelle. Leur fonction n’est pas connue. Comme dans la substance grise périaqueducale, ces neurones ne semblent pas être affectes par le processus dégénératif (Scatton B et al; 1986).

Des neurones dopaminergiques sont présents au niveau de la rétine, ils joueraient un rôle dans le contraste visuel. Une partie de ces neurones, en particulier ceux de la région fovéale, sont détruits dans la maladie de Parkinson (Harnois C, Di Paolo T; 1990). Ces lésions pourraient être à l’origine de certaines difficultés de discrimination visuelle dont se plaignent certains patients, en particulier en conditions de faible luminosité. Enfin, des neurones dopaminergiques sont présents dans la paroi du tube digestif. Ils semblent eux aussi affectes dans cette affection, ce qui pourrait participer aux troubles digestifs fréquemment observés (Singaram C et al.; 1995). 

Les Mécanismes moléculaires à l’origine de la neurodégénérescence dans la maladie de Parkinson

Les mécanismes moléculaires précis impliqués dans le processus neurodégénératif de la MP ( maladie de Parkinson) ne sont pas bien connus. Mais, deux grandes tendances sont proposées. Une première hypothèse, issue des avancées de la génétique, énonce que l’agrégation anormale des protéines, essentiellement l’α-Syn, joue un rôle clé dans la dégénérescence neuronale. Une autre hypothèse met en avant le rôle du stress oxydatif et du dysfonctionnement mitochondrial dans la mort des neurones de la substantia nigra.

Environnement, dysfonctionnement du complexe I de la chaîne respiratoire et stress oxydatif.

Au  début des années 1980, En Californie, des toxicomanes fabriquant eux-mêmes leur dérivé morphinique ont présenté des syndromes parkinsoniens sévères très proches cliniquement et anatomiquement de la maladie de Parkinson. La toxine responsable de ces syndromes parkinsoniens a été identifié : il s’agit du 1-méthyle-4-phényle-1,2,3,6-tétra-hydro-pyridine (MPTP) (Langston JW et al.; 1983), qui agit en inhibant le complexe I de la chaine respiratoire (Nicklas WJ et al.; 1987).

Figure.1: les étapes de  métabolisme du MPTP

Le métabolisme du MPTP est un processus complexe en plusieurs étapes (voir figure.1), après son administration systémique, la MPTP traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se métabolise par l'enzyme monoamine-oxydase B (MAO-B) dans des cellules non-DA (Mayer RA et al.; 1986), puis, il subit une oxydation spontanée résultant 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP+), le composé toxique actif (MPP+) est ensuite repris par les transporteurs de DA (DAt) (Javitch JA et al. 1985), pour lesquels il a une affinité élevée. Une fois à l'intérieur des neurones dopaminergiques, le (MPP+) est concentrée par un processus actif dans les mitochondries (Bezard E et al.; 1999), où elle agit en inhibant le complexe I de la chaîne de transport d'électrons. L'inhibition de complexe I empêche le flux d'électrons le long de la chaîne de transport d'électrons mitochondriale (Donovan DM et al.; 1999), ce qui entraîne une augmentation de la production de radicaux libres qui provoque un stress oxydatif et l'activation des voies moléculaires de la mort cellulaire programmée, cette dernière est impliquée dans la physiopathologie de la MP (Klaidman LK et al.; 1993).

En dehors de la découverte du MPTP, d’autres toxines environnementales étaient impliqués dans la MP (Jenner, P et al.; 2013). Le Paraquat, un herbicide largement utilisé et très proche structurellement du dérivé actif du MPTP, est aussi un inhibiteur du complexe I de la chaine respiratoire qui provoque une dégénérescence spécifique de la voie nigrostriatale (Thiruchelvam M et al.; 2000).

Figure.2 : Structure  du Paraquat

La roténone, un autre inhibiteur du complexe I de la chaine respiratoire :

Figure.3 : Structure de la Roténone

C’est un insecticide largement employé. Lorsqu’il est injecté par voie intraveineuse ou sous-cutanée à des rats, ceux-ci développent un syndrome parkinsonien qui s’accompagne d’inclusions intra-neuronales voisines des corps de Lewy (Betarbet R et al.; 2000).

Accumulation intraneuronale de protéines de conformation anormale

De nombreuses maladies neurodégénératives sont caractérisées par la présence d’agrégats anormaux de protéines. Les protéines impliquées ainsi que leur localisation (intra- ou extracellulaire) sont différentes, mais la présence de ces dépôts protéiques anormaux suggère l’existence d’une toxicité de ces agrégats et de mécanismes conduisant à la mort cellulaire. Les neurones, qui sont des cellules post-mitotiques, sont particulièrement sensibles à ces protéines de conformation anormale ou agrégats de protéines, puisqu’ils ne peuvent les éliminer par dilution progressive au cours des divisions cellulaires successives.

Figure.1: L’agrégation des protéines anormales sous forme du corp de lewy

L’α-synucléine

L’α-synucléine est une protéine de 140 acides aminés, essentiellement exprimée dans les neurones (Galea-Debono et al.; 1977). Elle est présente dans les terminaisons synaptiques et au moins 50 % sont liés aux vésicules synaptiques. Sa fonction précise n’est pas connue, mais plusieurs travaux ont montré qu’elle est impliquée dans la modulation de la transmission synaptique, dans la synthèse de la dopamine, dans des voies de signalisation intracellulaire essentielles à la survie et à la trophicité neuronale et dans la régulation du transporteur de la dopamine (Norris EH et al.; 2004).
L'implication de l’α- Synucléine dans la MP  a été identifiée par des études de liaison génétique dans  un petit nombre de familles (Polymeropoulos MH et al.; 1997), y compris les mutations ainsi que des duplications et triplications de gène SNCA. (Byers B et al.; 2011).

L’α -Synucléine et Cytotoxicité

Tous d'abord je vous informe qu'on a deja cité la définition de l’α-synucléine dans ce sujet.

L’α-Syn est une protéine avec la forme d'un tétramère hélicoïdal, ayant un poids moléculaire d'environ 58 kDa, et avec trois régions ayant des caractéristiques structurales distinctes :

La région N-terminale : Hautement conservée code pour une série de répétitions imparfaites de 11 acides aminés avec un motif consensus de KTKEGV, elles se trouvent en contact avec la zone amphipathique ou se passe les six mutations connues provoquant la MP familiale (A30P, E46K, H50Q, G51D, A53E et A53T), ce qui suggère un rôle important pour cette région de la protéine. 

 Figure.1: Structure de la protéine α-synucléine

La région central hydrophobe et amyloïdogène, NAC (non-amyloïde−composant) est associée à une propension accrue de la protéine pour former des fibrilles (Jethva PN et al.; 2011).

La queue C-terminale acide contient principalement des résidus chargés négativement et qui est enrichi en résidus acides et de la proline, elle  facilite les interactions avec les différentes protéines (voir fig.4) (George JM; 2002). 

Ces trois régions sont nécessaires pour le bon fonctionnement de la protéine. Mais la dissociation du tétramère en sous-unités monomères favorise l'agrégation toxique (Bartels T et al.; 2011)-(Wang W et al.; 2011), et/ou les conformations fibrillaires dans certaines conditions pathologiques (Conway KA et al ; 2000)-(Fujiwara H et al ; 2002), Telles que des mutations dans le gène SNCA qui code pour la protéine α-synucléine, modification structurelle produite par les changements environnementaux, et des modifications post-traductionnelles.

Les mutations d’ α − Synucléine

Jusqu'à maintenant, six mutations dans le gène α-syn ont été liées à la pathogenèse de la maladie de Parkinson, comprenant A30P, A53T, E46K, H50Q, G51D, et A53E, qui se trouvent  dans la région amphipathique (Voir Figure 1).

Les  mutations A53T et A30P  provoquent la synthèse d’une protéine α-syn muté qui affectent la réponse au stress oxydatif (agression des cellules par des radicaux libres) (Kanda  S et al.; 2000).

 

Figure.1: Représentation schématique du gène codant pour la protéine α–synucléine, son ARNm, et sa structure protéique dont les six mutations sont marquées (Lara Lourenço Venda et al.; 2010)

En outre, les mutations A30P, A53T et H50Q entraînent une augmentation de l’oligomèrisation (amas de molécules) et des formations fibrilles par rapport au type sauvage (Mahul-Mellier AL et al. ; 2014).

Inversement, les mutations G51D et A53E peut réduire l'agrégation des α-sny (Rutherford  NJ et al. ; 2014).

La mutation E46K perturbe la macro-autophagie via l'inactivation de la voie JNK1-Bcl-2 (Yan  JQ et al. ; 2014). La voie JNK joue un rôle important  dans les neurones par l’inactivation de jnk1 et  jnk2 en diminuant l’apoptose des neurones durant le développement.

Figure.2: Les protéines d’α-Syn mal repliées sont convertis en oligomères pathologiques puis en agrégats de forme fibrilles qui s'accumulent à leurs tour dans les corps de Lewy  (Lee VM, Trojanowski JQ. ; 2006).

La surexpression d’ α – Synucléin

Une duplication et une triplication du gène codant pour la synucléine SNCA (voir le sujet précédent)  (Chartier-Harlin et al. ; 2004 ), cause la production excessive de l’α-Syn humaine sauvage ou mutée , qui peut acquérir une fonction toxique et  entraîner une dégénérescence de la voie dopaminergique nigrostriatale (Maries E et al. ; 2003), en développant des agrégations d’α-syn qui interagissent pour former des inclusions intra-neuronale sous la forme de protofibrilles, qui à son tour peut former des fibrilles amyloides insolubles (voir Fig 6)  (Zhang  NY et al. ; 2008).

Figure.6: Les protéines d’α-Syn surexprimées sont convertis en oligomères puis en protofibriles pathologiques en générant des formes fibrilles qui s'accumulent à leurs tour dans les corps de Lewy.

Un des mécanismes à l’origine de la toxicité des protofibrilles serait leur capacité à perforer les membranes biologiques, en particulier les vésicules synaptiques (Singleton AB et al. ; 2003).

L’α-synucléine et  la maladie de Parkinson idiopathique

Le stress oxydatif et le dysfonctionnement mitochondriale jouent un rôle dans les capacités de l’α-synucléine à s’agréger, notons que les  inhibiteurs du complexe I de la chaîne respiratoire augmentent  l’expression de l’α-synucléine et sa capacité à former des agrégats (Dawson TM; 2003).

De plus, le stress oxydatif peut conduire à la nitration  (introduire un ou plusieurs groupements nitro NO2 dans une molécule)  de protéines cibles sur des résidus tyrosine. Ceci a été montré pour l’α-synucléine qui est nitrosylée au sein des corps de Lewy, cette modification augmente les capacités de l’α-synucléine à s’agréger (Giasson BI et al. ; 2000).

Le dysfonctionnement du complexe I de la chaîne respiratoire est très vraisemblablement situé en amont de l’agrégation anormale de l’α-synucléine, comme cela a été montré dans des lignées cellulaires qui expriment l’ADN mitochondriale de patients avec la mutation A53T de l’α-synucléine ou de patients avec une maladie de Parkinson idiopathique (Swerdlow RH et al. ; 2001). Dans ces cellules, les mitochondries des patients A53T n’ont pas de déficit du complexe I, contrairement à celles des patients (idiopathiques).

L’ensemble de ces données suggère que l’inhibition du complexe I de la chaine respiratoire et le stress oxydatif conduisent à l’agrégation de l’α-synucléine et à la mort neuronale.

La Neuromélanine et  Maladie de Parkinson

L'accumulation de Neuromélanine augmente le niveau de α- Synucléine dans les neurones de substance noire

Définition : Le 5,6-dihydroxyindole, autrement dit la Neuromélanine (NM), est un pigment sombre et insoluble qui se granule dans plusieurs types de neurones du système nerveux central, il est particulièrement concentré dans les neurones dopaminergiques de la substance noire et dans les neurones noradrénergiques du locus coeruleus (Zucca FA et al. ; 2004). 

 Figure.1 : localisation de Neuromélanine dans un neurone dopaminergique.

Bien que les mécanismes ne sont pas clairs, la substance noire et le locus coeruleus sont les deux régions du cerveau les plus touchés par MP. Récemment, plusieurs études suggèrent que l'interaction entre la NM et l’α-Syn est un mécanisme générant la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la SN (Xuan  Q et al. ; 2011).

La NM est responsable d’extraire et nettoyer les métabolites toxiques produits dans la substance noire. Mais, elle peut aussi avoir un effet toxique sur les neurones dopaminergiques, en inhibant la fonction protéasomale (dégradation des protéines) et catalysant la libération des radicaux libres (Zucca FA et al. ; 2004).

La NM peut se lier avec l’α-syn dans les résidus de la substance noire (Fasano M et al. ; 2003), ce qui  conduit à augmenter et induire l’expression de l’α-Synucléine au niveau des neurones DA. (Xuan  Q et al. ; 2011). Les résultats à ce jour suggèrent que le fer saturé du NM, produit plusieurs  espèces de radicaux libres et augmente le taux des insultes oxydantes (Double  KL et al. ; 2002), qui initie le rassemblement de l’α-Syn. Sinon la NM accumulé peut inhiber la fonction protéasomale et réduire l’efficacité du système filtrant l’α-Syn (Shamoto-Nagai M et al. ; 2006), alors l’α-Syn s’accumule dans le cytosol des neurones DA et peut acquérir une fonction toxique qui entraine la dégénérescence.

Les interactions entre l'α-Synucléine et  la Neuromélanine dans la maladie de PARKINSON

Les voies de biosynthèse de NM :

a- La biosynthèse de NM par oxydation enzymatique : La NM peut se former par oxydation enzymatique (Riederer P et al. ; 2003).

La tyrosinase, la tyrosine hydroxylase (TH), la peroxydase, la prostaglandine H synthétase, et les facteurs d'inhibition de la migration des macrophages, sont impliqués dans la synthèse de la NM des neurones de la SN, le rôle exact de ces enzymes reste mal connu dans cette synthèse (Wakamatsu K et al. ; 2012). Mais des études récentes on montré que l’α-Syn peut agir sur la biosynthèse de NM en régulant ses activités enzymatiques, donc l’expression d’une forme anormale ou muté d’α-Syn inhibe la biosynthèse de NM, et menace sa fonction de filtration des métabolites toxiques du cytosol des neurones dopaminergiques.

b- La  biosynthése de NM par auto-oxydation : D'autre part, la  NM peut être dérivé d’une oxydation non enzymatique dans le cytosol, plus précis par L'auto-oxydation de la Dopamine aux quinones avec addition subséquente des groupes thiol (Fornstedt B et al. ; 1986). Mais, ce processus peut être inhibée par la surexpression d’un médiateur adéno-virale : la vésicule synaptique monoamine transporteur 2 (VMAT2), qui séquestre la Dopamine  du cytosol dans les vésicules synaptique pour une neurotransmission ultérieure (Liang CL et al. ; 2004).  Donc, l’excès de Dopamine libre dans le cytosol est un facteur essentiel pour la synthèse de NM, et la concentration élevé de NM dans les neurones DA du SN est liée à la présence de grandes quantités de dopamine cytosolique qui n'a pas été séquestré dans vésicules synaptiques (Wilms H et al. 2003).

L’interaction α-Synucléine/Dopamine et son rôle dans la dégénérescence des neurons dopaminérgiques (l’ α-Synucléine peut endommager le fonctionnement de Neuromélanine NM ) 

L’α-Syn peut induire la biosynthèse de NM en augmentant les niveaux cytosolique de DA. Mais la surproduction ou la forme anormale d’α-Syn, peut avoir un effet destructeur pour les neurones dopaminergiques :

* L’α-Syn est impliqué dans la régulation de l'homéostasie de DA par de multiples mécanismes, tels que la synthèse, le stockage, la libération et la recapture (Yu S et al. ; 2005). Elle régule la biosynthèse de DA en inhibant l'activité de la tyrosine hydroxylase (TH), qui est responsable de la conversion de la tyrosine en L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L- DOPA), ce qui résulte l’inhibition de la voie de synthèse de DA. (Zhang  C et al. ; 2004). Alors, une  surexpression d’α-Syn conduit à la diminution des taux de dopamine cytosolique  libéré, ce qui va entraver la biosynthése de NM. (Larsen  KE et al. ; 2006).

* L’α-Syn peut se lier à DAt via sa partie C-terminal (Figure.: 1) et améliorer l'absorption de DA extracellulaire en augmentant le nombre de transporteurs fonctionnels à la surface cellulaire (Marsh-Armstrong  N et al. ; 2013), en développant les niveaux de DA cytologique.

Mais, l’ α-Syn de forme anormale ou bien muté ne peut pas parachever cette fonction, ce qui conduit aussi à la diminution des taux de dopamine cytosolique.

* L’α-Syn peut contrôler le stockage de DA en régulant l’amarrage et le recyclage vésiculaire dans la terminaison nerveuse (Figure.: 1), en augmentant la perméabilité des vésicules sécrétoires et en diminuant les niveaux de VMAT2.

Cela pourrait empêcher le mélange entre les DA néosynthétisés et DA récemment repris dans les vésicules, qui peut conduire à augmenter le niveau de DA cytosolique (Lotharius J et al. ; 2002). L’expression de l’ α-Syn muté dans ce cas peut conduire à l’augmentation des taux de VMAT2, en inhibant la voie de biosynthèse de NA.

* L’excès cytosolique de DA  peut être oxydé en quinones et semi-quinones par le fer qui catalyse cette réaction dans le cytosol. Des résidus Cys tels que l’α-Syn réagissent avec Ces quinones pour former les produits d'addition de DA-Cys-protéine (Chan T et al. ; 2012), qui sont phagocytées dans les vacuoles autophagiques AG. A cause du faible niveau de fusion lysosomale et/ou par l’accumulation des produits non dégradables de DA, même en présence des lysosomes hydrolases, avec le temps les vacuoles ne sont plus actives, elles deviennent des granules de NM (Wakamatsu K et al. ; 2012).

 

 Figure.1: Modèle des interactions possibles entre α-synucléine (α-Syn) et la neuromélanine (NM), (Shengli Xu , Piu Chan ; 2015 ).

Shengli Xu , Piu Chan. Interaction between Neuromelanin and Alpha-Synuclein in Parkinson’s Disease, Biomolecules 2015, 5, 1122-1142.

Conclusions

Peu importe ce qui est le déclencheur, la NM et l’α-Syn sont capables d’agir l’une sur l’autre, en générant la mort des cellules DA, ce qui cause la MP (Figure 1). Dans MP sporadique liée à l'âge, l'accumulation de NM induit l'agrégation et l'expression de l’α-Syn. Dans PD familiale, les mutants d’α-Syn peuvent également déclencher l'accumulation de NM et commencer  ce cercle vicieux.

Les références bibliographiques