Les mécanismes moléculaires précis impliqués dans le processus neurodégénératif de la MP ( maladie de Parkinson) ne sont pas bien connus. Mais, deux grandes tendances sont proposées. Une première hypothèse, issue des avancées de la génétique, énonce que l’agrégation anormale des protéines, essentiellement l’α-Syn, joue un rôle clé dans la dégénérescence neuronale. Une autre hypothèse met en avant le rôle du stress oxydatif et du dysfonctionnement mitochondrial dans la mort des neurones de la substantia nigra.
1 - Environnement, dysfonctionnement du complexe I de la chaîne respiratoire et stress oxydatif.
Au début des années 1980, En Californie, des toxicomanes fabriquant eux-mêmes leur dérivé morphinique ont présenté des syndromes parkinsoniens sévères très proches cliniquement et anatomiquement de la maladie de Parkinson. La toxine responsable de ces syndromes parkinsoniens a été identifié : il s’agit du 1-méthyle-4-phényle-1,2,3,6-tétra-hydro-pyridine (MPTP) (Langston JW et al.; 1983), qui agit en inhibant le complexe I de la chaine respiratoire (Nicklas WJ et al.; 1987).
En dehors de la découverte du MPTP, d’autres toxines environnementales étaient impliqués dans la MP (Jenner, P et al.; 2013). Le Paraquat, un herbicide largement utilisé et très proche structurellement du dérivé actif du MPTP, est aussi un inhibiteur du complexe I de la chaine respiratoire qui provoque une dégénérescence spécifique de la voie nigrostriatale (Thiruchelvam M et al.; 2000).
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1 - Environnement, dysfonctionnement du complexe I de la chaîne respiratoire et stress oxydatif.
Au début des années 1980, En Californie, des toxicomanes fabriquant eux-mêmes leur dérivé morphinique ont présenté des syndromes parkinsoniens sévères très proches cliniquement et anatomiquement de la maladie de Parkinson. La toxine responsable de ces syndromes parkinsoniens a été identifié : il s’agit du 1-méthyle-4-phényle-1,2,3,6-tétra-hydro-pyridine (MPTP) (Langston JW et al.; 1983), qui agit en inhibant le complexe I de la chaine respiratoire (Nicklas WJ et al.; 1987).
Figure.1: les étapes de métabolisme du MPTP
Le métabolisme du MPTP est un processus complexe en plusieurs étapes (voir figure.1), après son administration systémique, la MPTP traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se métabolise par l'enzyme monoamine-oxydase B (MAO-B) dans des cellules non-DA (Mayer RA et al.; 1986), puis, il subit une oxydation spontanée résultant 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP+), le composé toxique actif (MPP+) est ensuite repris par les transporteurs de DA (DAt) (Javitch JA et al. 1985), pour lesquels il a une affinité élevée. Une fois à l'intérieur des neurones dopaminergiques, le (MPP+) est concentrée par un processus actif dans les mitochondries (Bezard E et al.; 1999), où elle agit en inhibant le complexe I de la chaîne de transport d'électrons. L'inhibition de complexe I empêche le flux d'électrons le long de la chaîne de transport d'électrons mitochondriale (Donovan DM et al.; 1999), ce qui entraîne une augmentation de la production de radicaux libres qui provoque un stress oxydatif et l'activation des voies moléculaires de la mort cellulaire programmée, cette dernière est impliquée dans la physiopathologie de la MP (Klaidman LK et al.; 1993).En dehors de la découverte du MPTP, d’autres toxines environnementales étaient impliqués dans la MP (Jenner, P et al.; 2013). Le Paraquat, un herbicide largement utilisé et très proche structurellement du dérivé actif du MPTP, est aussi un inhibiteur du complexe I de la chaine respiratoire qui provoque une dégénérescence spécifique de la voie nigrostriatale (Thiruchelvam M et al.; 2000).
Figure.2 : Structure du Paraquat
La roténone, un autre inhibiteur du complexe I de la chaine respiratoire : 
Figure.3 : Structure de la Roténone
C’est un insecticide largement employé. Lorsqu’il est injecté par voie intraveineuse ou sous-cutanée à des rats, ceux-ci développent un syndrome parkinsonien qui s’accompagne d’inclusions intra-neuronales voisines des corps de Lewy (Betarbet R et al.; 2000). Notez Bien
Pour voir les références bibliographiques exactes utilisées
dans cette mémoire, consulter le lien suivant :
