1- l’action de l’ α-Syn sur Les voies de biosynthèse de NM
Les voies de biosynthèse de NM :
a- La biosynthèse de NM par oxydation enzymatique : La NM peut se former par oxydation enzymatique (Riederer P et al. ; 2003).
La tyrosinase, la tyrosine hydroxylase (TH), la peroxydase, la prostaglandine H synthétase, et les facteurs d'inhibition de la migration des macrophages, sont impliqués dans la synthèse de la NM des neurones de la SN, le rôle exact de ces enzymes reste mal connu dans cette synthèse (Wakamatsu K et al. ; 2012). Mais des études récentes on montré que l’α-Syn peut agir sur la biosynthèse de NM en régulant ses activités enzymatiques, donc l’expression d’une forme anormale ou muté d’α-Syn inhibe la biosynthèse de NM, et menace sa fonction de filtration des métabolites toxiques du cytosol des neurones dopaminergiques.
b- La biosynthése de NM par auto-oxydation : D'autre part, la NM peut être dérivé d’une oxydation non enzymatique dans le cytosol, plus précis par L'auto-oxydation de la Dopamine aux quinones avec addition subséquente des groupes thiol (Fornstedt B et al. ; 1986). Mais, ce processus peut être inhibée par la surexpression d’un médiateur adéno-virale : la vésicule synaptique monoamine transporteur 2 (VMAT2), qui séquestre la Dopamine du cytosol dans les vésicules synaptique pour une neurotransmission ultérieure (Liang CL et al. ; 2004). Donc, l’excès de Dopamine libre dans le cytosol est un facteur essentiel pour la synthèse de NM, et la concentration élevé de NM dans les neurones DA du SN est liée à la présence de grandes quantités de dopamine cytosolique qui n'a pas été séquestré dans vésicules synaptiques (Wilms H et al. 2003).
2- L’interaction α-Synucléine/Dopamine et son rôle dans la dégénérescence des neurons dopaminérgiques (l’ α-Synucléine peut endommager le fonctionnement de Neuromélanine NM ) :
L’α-Syn peut induire la biosynthèse de NM en augmentant les niveaux cytosolique de DA. Mais la surproduction ou la forme anormale d’α-Syn, peut avoir un effet destructeur pour les neurones dopaminergiques :
* L’α-Syn est impliqué dans la régulation de l'homéostasie de DA par de multiples mécanismes, tels que la synthèse, le stockage, la libération et la recapture (Yu S et al. ; 2005). Elle régule la biosynthèse de DA en inhibant l'activité de la tyrosine hydroxylase (TH), qui est responsable de la conversion de la tyrosine en L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L- DOPA), ce qui résulte l’inhibition de la voie de synthèse de DA. (Zhang C et al. ; 2004). Alors, une surexpression d’α-Syn conduit à la diminution des taux de dopamine cytosolique libéré, ce qui va entraver la biosynthése de NM. (Larsen KE et al. ; 2006).
* L’α-Syn peut se lier à DAt via sa partie C-terminal (Figure.: 1) et améliorer l'absorption de DA extracellulaire en augmentant le nombre de transporteurs fonctionnels à la surface cellulaire (Marsh-Armstrong N et al. ; 2013), en développant les niveaux de DA cytologique.
Mais, l’ α-Syn de forme anormale ou bien muté ne peut pas parachever cette fonction, ce qui conduit aussi à la diminution des taux de dopamine cytosolique.
* L’α-Syn peut contrôler le stockage de DA en régulant l’amarrage et le recyclage vésiculaire dans la terminaison nerveuse (Figure.: 1), en augmentant la perméabilité des vésicules sécrétoires et en diminuant les niveaux de VMAT2.
Cela pourrait empêcher le mélange entre les DA néosynthétisés et DA récemment repris dans les vésicules, qui peut conduire à augmenter le niveau de DA cytosolique (Lotharius J et al. ; 2002). L’expression de l’ α-Syn muté dans ce cas peut conduire à l’augmentation des taux de VMAT2, en inhibant la voie de biosynthèse de NA.
* L’excès cytosolique de DA peut être oxydé en quinones et semi-quinones par le fer qui catalyse cette réaction dans le cytosol. Des résidus Cys tels que l’α-Syn réagissent avec Ces quinones pour former les produits d'addition de DA-Cys-protéine (Chan T et al. ; 2012), qui sont phagocytées dans les vacuoles autophagiques AG. A cause du faible niveau de fusion lysosomale et/ou par l’accumulation des produits non dégradables de DA, même en présence des lysosomes hydrolases, avec le temps les vacuoles ne sont plus actives, elles deviennent des granules de NM (Wakamatsu K et al. ; 2012).
3 - Conclusions
Peu importe ce qui est le déclencheur, la NM et l’α-Syn sont capables d’agir l’une sur l’autre, en générant la mort des cellules DA, ce qui cause la MP (Figure 1). Dans MP sporadique liée à l'âge, l'accumulation de NM induit l'agrégation et l'expression de l’α-Syn. Dans PD familiale, les mutants d’α-Syn peuvent également déclencher l'accumulation de NM et commencer ce cercle vicieux.
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Les voies de biosynthèse de NM :
a- La biosynthèse de NM par oxydation enzymatique : La NM peut se former par oxydation enzymatique (Riederer P et al. ; 2003).
La tyrosinase, la tyrosine hydroxylase (TH), la peroxydase, la prostaglandine H synthétase, et les facteurs d'inhibition de la migration des macrophages, sont impliqués dans la synthèse de la NM des neurones de la SN, le rôle exact de ces enzymes reste mal connu dans cette synthèse (Wakamatsu K et al. ; 2012). Mais des études récentes on montré que l’α-Syn peut agir sur la biosynthèse de NM en régulant ses activités enzymatiques, donc l’expression d’une forme anormale ou muté d’α-Syn inhibe la biosynthèse de NM, et menace sa fonction de filtration des métabolites toxiques du cytosol des neurones dopaminergiques.
b- La biosynthése de NM par auto-oxydation : D'autre part, la NM peut être dérivé d’une oxydation non enzymatique dans le cytosol, plus précis par L'auto-oxydation de la Dopamine aux quinones avec addition subséquente des groupes thiol (Fornstedt B et al. ; 1986). Mais, ce processus peut être inhibée par la surexpression d’un médiateur adéno-virale : la vésicule synaptique monoamine transporteur 2 (VMAT2), qui séquestre la Dopamine du cytosol dans les vésicules synaptique pour une neurotransmission ultérieure (Liang CL et al. ; 2004). Donc, l’excès de Dopamine libre dans le cytosol est un facteur essentiel pour la synthèse de NM, et la concentration élevé de NM dans les neurones DA du SN est liée à la présence de grandes quantités de dopamine cytosolique qui n'a pas été séquestré dans vésicules synaptiques (Wilms H et al. 2003).
2- L’interaction α-Synucléine/Dopamine et son rôle dans la dégénérescence des neurons dopaminérgiques (l’ α-Synucléine peut endommager le fonctionnement de Neuromélanine NM ) :
L’α-Syn peut induire la biosynthèse de NM en augmentant les niveaux cytosolique de DA. Mais la surproduction ou la forme anormale d’α-Syn, peut avoir un effet destructeur pour les neurones dopaminergiques :
* L’α-Syn est impliqué dans la régulation de l'homéostasie de DA par de multiples mécanismes, tels que la synthèse, le stockage, la libération et la recapture (Yu S et al. ; 2005). Elle régule la biosynthèse de DA en inhibant l'activité de la tyrosine hydroxylase (TH), qui est responsable de la conversion de la tyrosine en L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L- DOPA), ce qui résulte l’inhibition de la voie de synthèse de DA. (Zhang C et al. ; 2004). Alors, une surexpression d’α-Syn conduit à la diminution des taux de dopamine cytosolique libéré, ce qui va entraver la biosynthése de NM. (Larsen KE et al. ; 2006).
* L’α-Syn peut se lier à DAt via sa partie C-terminal (Figure.: 1) et améliorer l'absorption de DA extracellulaire en augmentant le nombre de transporteurs fonctionnels à la surface cellulaire (Marsh-Armstrong N et al. ; 2013), en développant les niveaux de DA cytologique.
Mais, l’ α-Syn de forme anormale ou bien muté ne peut pas parachever cette fonction, ce qui conduit aussi à la diminution des taux de dopamine cytosolique.
* L’α-Syn peut contrôler le stockage de DA en régulant l’amarrage et le recyclage vésiculaire dans la terminaison nerveuse (Figure.: 1), en augmentant la perméabilité des vésicules sécrétoires et en diminuant les niveaux de VMAT2.
Cela pourrait empêcher le mélange entre les DA néosynthétisés et DA récemment repris dans les vésicules, qui peut conduire à augmenter le niveau de DA cytosolique (Lotharius J et al. ; 2002). L’expression de l’ α-Syn muté dans ce cas peut conduire à l’augmentation des taux de VMAT2, en inhibant la voie de biosynthèse de NA.
* L’excès cytosolique de DA peut être oxydé en quinones et semi-quinones par le fer qui catalyse cette réaction dans le cytosol. Des résidus Cys tels que l’α-Syn réagissent avec Ces quinones pour former les produits d'addition de DA-Cys-protéine (Chan T et al. ; 2012), qui sont phagocytées dans les vacuoles autophagiques AG. A cause du faible niveau de fusion lysosomale et/ou par l’accumulation des produits non dégradables de DA, même en présence des lysosomes hydrolases, avec le temps les vacuoles ne sont plus actives, elles deviennent des granules de NM (Wakamatsu K et al. ; 2012).
Figure.1: Modèle des interactions possibles entre α-synucléine (α-Syn) et la neuromélanine (NM), (Shengli Xu , Piu Chan ; 2015 ).
Shengli Xu , Piu Chan. Interaction between Neuromelanin and Alpha-Synuclein in Parkinson’s Disease, Biomolecules 2015, 5, 1122-1142.
3 - Conclusions
Peu importe ce qui est le déclencheur, la NM et l’α-Syn sont capables d’agir l’une sur l’autre, en générant la mort des cellules DA, ce qui cause la MP (Figure 1). Dans MP sporadique liée à l'âge, l'accumulation de NM induit l'agrégation et l'expression de l’α-Syn. Dans PD familiale, les mutants d’α-Syn peuvent également déclencher l'accumulation de NM et commencer ce cercle vicieux.
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